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　　周瑜的分析振奋了孙权，他用刀砍去奏案的一角，警告劝降的臣下说，谁再敢说降曹，下场和这个桌子一样。接着，孙权任命周瑜、程普为左、右都督，分领大军逆流西上，和刘备并力，迎击曹军。
　　
　　在樊口（今湖北鄂城附近），周瑜所率的江东水师与刘备的军队会合。孙刘联军合计5万人左右。
　　
　　曹军船舻相接，浩浩荡荡，顺流而下。在赤壁（今湖北武昌县西赤矶山），曹军和孙刘联军相遇。周瑜的推测成为事实，疫疾已在曹军中流行，生病的人很多，战斗力大受影响。结果两军交锋，曹军初战失利。曹操将大军退到江北的乌林（今湖北洪湖县东北），上岸安营扎寨，与进逼而来的联军隔江对峙。
　　
　　两军僵持的局面对人孤力单的联军不利。周瑜的部将黄盖建议说，敌众我寡，不宜在这里同敌人持久消耗。曹操针对北方军士不习水战的缺陷，采用方连战舰、首尾相接的方式进行补救，这样就为我们提供了可以用火攻打败他的机会。周瑜采纳了黄盖的建议。
　　
　　黄盖按照与周瑜制订的计策，写信给曹操表示愿意归降。曹操没有识破这是诈降计，答应接受黄盖。黄盖预先在几十艘小船上塞满薪柴，灌上鱼膏，外面用帷幕、旌旗遮掩。然后，他选择了一个东南风猛烈的夜晚，率领着船队向江北冲去。在离北军两里的水面上，黄盖命令各船同时点火。火猛风烈，船行如箭。曹军以为是投降，没有防备，结果小船点燃了他们的战舰。刹那间大火腾空而起，火舌向对岸舔去，很快延至曹军的营垒。江北顿时陷入一片火海之中，曹军将士乱作一团，被烧死、淹死者难计其数。曹操猝不及防，无心迎敌，索性命人把未点燃的战船和不便带走的军需付之一炬，带着残部向北败逃。联军在刘备、周瑜的带领下，水陆并进，一直追到南郡。曹操不愿在荆州久留，就认命曹仁把守江陵，自己撤回北方区了。
　　
　　赤壁一战，曹军损失惨重，死亡的人数超过一半。战死之外，还有大批将士因饥饿、疫疾而丧命。战争的胜利，加强了孙氏政权在江东地区割据的地位，刘备也乘机向江南发展势力。他表奏刘琦为荆州刺史，又南征武陵、长沙、桂阳、零陵，这四郡的太守先后投降。刘备因此占据了荆州的江南部分，形成三国鼎立的局面。
　　
　　赤壁之战惨败后，曹操转而采取稳定自己后方的战略，不敢轻易南下。建安二十五年（公元220年）正月，曹操病逝。曹丕继位为魏王。十月，曹丕逼汉献帝退位，代汉称帝，曹魏建立。